Hawaii Five-0 er en nyindspilning af en klassisk serie om specialstyrken Five-0, der tackler kriminalitet i det solbeskinnede Hawaii. Kriminalbetjent Steve McGarrett (Alex O'Loughlin) vender hjem til Oahu for at efterforske sin fars mord og bliver overtalt af guvernøren til at blive og lede en ny specialstyrke. Han har guvernørens opbakning men får lov til helt at følge sine egne regler. Med på holdet har han Danny "Danno" Williams (Scott Caan), en betjent fra New Jersey, som bliver på øerne for at skabe en tryg opvækst for sin otteårige datter. Chin Ho Kelly (Daniel Dae Kim), en tidligere protege af McGarretts far, som er uskyldigt anklaget for korruption, og endelig Chins kusine Kono (Grace Park), en smuk og frygtløs indfødt, der netop er blevet færdig fra politiskolen. McGarrett forsøger at forbedre forholdet til sin søster Mary Ann og er stærkt besluttet på at løse sagen om deres far. Samtidig er statens nye Five-0-enhed, på trods af intern spøg og morskab, fuldt ud dedikeret til at udrydde den værste kriminalitet i stat nummer 50.
